اگر قبل از مطالعه، ارتباط بالینی درمان‌ها در انسان بهتر درک شود؛ زمان و امید ارزشمند بیماران به دنبال درمان‌هایی که منجر به شکست می‌شوند، به هدر داده نمی‌شود.
مقدمه
مطالعات پیش‌بالینی، اساس تحقیقاتی با هدف بهبود سلامت انسان است و همچنین به عنوان تحقیقات پایه شناخته می‌شود. این مطالعات در محیط‌های آزمایشگاهی با استفاده از مدل‌های مختلف غیرانسانی مانند کشت سلولی، بی‌مهرگان و یا حیوانات مهره‌دار انجام می‌شود. مطالعات پیش‌بالینی نشان می‌دهد که سیستم‌های بیولوژیکی و فرآیندهای بیماری چگونه عمل می‌کنند. همچنین فهم این‌که آیا یک مداخله برای تحقیقات بالینی که شامل تعامل مستقیم با افراد انسانی است، بی‌خطر است یا خیر را شامل می‌شود. تحقیقات کاربردی سازی، رابط بین آزمایشات پیش بالینی و بالینی است که نتایج کارآزمایی‌های پیش‌بالینی را در مطالعات انسانی به کار می‌گیرد.
متأسفانه، علی‌رغم ضرورت انجام تحقیقات پیش بالینی کابردی سازی ، بسیاری از مطالعات پیش‌بالینی نمی‌توانند ایمنی و کارایی را در کارآزمایی‌های بالینی نشان دهند. حتی بدتر از آن، زمانی که مداخلات برای آزمایش‌های بالینی مناسب تشخیص داده می‌شوند بیش از 80 درصد از نتایج انسانی به دلیل اثرات متناقض یافته‌های بالینی را تأیید نمی‌کنند.
به عنوان مثال:
- از 101 فناوری (داروها، دستگاه‌ها و درمان‌های ژنتیکی) که در مدل‌های پیش‌بالینی آزمایش شدند، تنها 27 فناوری برای آزمایش‌های انسانی مناسب تلقی شدند و از میان آن‌ها، تنها یک فناوری دارای مزیت بالینی بود.
- ده‌ها داروی توسعه‌یافته برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) در مدل‌های پیش‌بالینی موش‌ها مورد مطالعه قرار گرفتند و همه اثربخشی نشان دادند. با این حال، زمانی که بر روی انسان آزمایش شد، هیج کدام از آزمایش‌ها به جز یک آزمایش نتوانستند مزایایی برای بیماران ایجاد کنند. علاوه بر این، 100 دارو برای ALS در موش‌ها مورد مطالعه قرار گرفت اما در این بین تنها 8 مورد از این کارآزمایی‌ها به مطالعات بالینی تفسیر شدند.
- یک مرور سیستماتیک، اثرات درمانی نشان‌داده‌شده در آزمایش‌های حیوانی و انسانی را که همان مداخله و بیماری‌ها را بررسی می‌کردند، مقایسه کرد. ناهماهنگی بین مدل‌ها، با مزایای مشاهده شده در مدل‌های حیوانی نشان می‌دهد که نتایج آزمایش‌ها در یک مدل ممکن است برای مدل دیگر قابل اجرا نباشد.
در حالی که حیوانات دارای فیزیولوژی مشابه با انسان هستند، اما گونه‌های متفاوتی هستند. زیست شناسی علمی پیچیده است و مکانیسم‌های عمل مداخله در حیوانات ممکن است در انسان کارساز باشد و یا نباشد و بالعکس. از این رو، تنوع بیولوژیکی بین گونه‌ها ممکن است منجر به عدم تطابق بین مدل‌ها شود. همچنین این احتمال وجود دارد که تفاوت بین انواع مطالعات ممکن است به دلیل خطاهای سیستماتیک ناشی از انسان مرتبط با طراحی، انجام و گزارش مطالعات پیش‌بالینی باشد. این خطاها می‌توانند نتایج پیش‌بالینی را به طور نامناسب در جهت سود یا ضرر سوق دهند. بنابراین، هنگامی که بر روی انسان آزمایش می‌شود، نتایج مغرضانه را نمی‌توان بازتولید کرد.
نتیجه کارآزمایی‌های بالینی ناسازگار این است که:
منابع و پول زیادی برای پیگیری درمان‌های بیماران بر اساس نتایج پیش‌بالینی اشتباه و مغرضانه به هدر می‌رود. مخرب‌ترین اثر این است که بیماران امیدوارانه ماه‌ها و یا حتی سال‌هایی از زندگی خود را وقف درمان های تجربی می‌کنند که ممکن است تاثیر مفیدی مانند نتایج مطالعات حیوانی نداشته باشد.
علی‌رغم نامناسب بودن این ادعا که نتایج حاصل از کارآزمایی‌های پیش‌بالینی مستقیماً برای انسان قابل استفاده است، محققانی که در تلاش برای افزایش ارتباط فیزیولوژیکی آن‌ها هستند غیرمعمول نیست که این ادعاها را در نتیجه‌گیری کار خود بیان کنند. این تاکتیک گمراه‌کننده است و باید از آن اجتناب کرد. نتایج یک مطالعه پیش‌بالینی را نمی‌توان به جمعیت‌های انسانی تعمیم داد. زیرا این مطالعات فاقد اعتبار خارجی هستند.
هم در تحقیقات پیش‌بالینی و هم در تحقیقات بالینی، نتایج فقط برای جمعیت مورد مطالعه با ویژگی‌های مشابه، به عنوان مثال، با توجه به گونه، سن و جنسیت، از نظر خارجی معتبر است.
به عنوان مثال یک کارآزمایی بالینی را در نظر بگیرید که:
مداخله X در بزرگسالان مرد قفقازی بین سنین 30 تا 50 سال با شرایط Y مورد بررسی قرار داده می‌شود. نتایج این کارآزمایی فقط برای یک جمعیت مشابه بزرگسالان مرد بین سنین 30-50 سال با شرایط Y قابل استفاده است. اگر مداخله X در یک جمعیت متفاوت، مانند زنان قفقازی بین سنین 40-70 سال مطالعه شود، نتایج ممکن است متفاوت باشد.
روایی خارجی یک مفهوم نظری است و ممکن است مداخلات خارج از جمعیت مورد مطالعه قابل اجرا باشد. با این حال، تحقیقات بالینی بر اساس احتمالات است، و احتمال تفسیر نتایج بین جمعیت‌ها زمانی کاهش می‌یابد که جمعیت‌های مورد مطالعه متفاوت باشند. با توجه به این‌که هنگام اعمال نتایج از یک جمعیت انسانی به جمعیت دیگر باید احتیاط نمود، این ادعا که نتایج از یک گونه به گونه دیگر قابل اعمال است، نامناسب است.
اگر مطالعات پیش‌بالینی با کیفیت روش‌شناختی بالاتر، تکثیر در مدل‌های حیوانی متعدد، و یا ارزیابی احتمال تفسیر همزمان آن‌ها به انسان قبل از شروع مطالعات بالینی، ارزیابی شود، ممکن است شکست‌های تفسیر از مطالعات پیش بالینی به بالینی کاهش یابد. تفسیرپذیری مطالعات پیش‌بالینی را می‌توان با استفاده از ابزار ارزیابی ارتباط بالینی تحقیقات پیش‌بالینی حیوانات (RA-A) بررسی کرد. این ابزار متشکل از 8 حوزه و 27 سوال است و احتمال این‌که نتایج حاصل از مطالعات پیش‌بالینی موفقیت‌آمیز به کارآزمایی‌های بالینی تبدیل شود و همچنین نتایج منطبق بر افراد انسانی را نشان دهد، ارزیابی می‌کند.
این ابزار برای موارد زیر نباید مورد استفاده قرار گیرد:
- ارزیابی “کیفیت” یک کارآزمایی بالینی
- تحقیقات دامپزشکی، آزمایشگاهی، یا سیلیکونی
- ارزیابی مطالعات پیش بالینی اکتشافی در حال توسعه مدل های حیوانی جدید بیماری
8 حوزه‌ی ابزار RA-A
حوزه 1: تفسیرپذیری نتایج بالینی به بیماری یا شرایط انسانی (اعتبار ساختار)
هدف: ارزیابی این‌که آیا نتایج آماری مثبت از پیامدهای اولیه/ثانویه در مطالعه پیش‌بالینی می‌تواند به مزایای بالینی تبدیل شود یا خیر.
مولفه های زیر ارزیابی می‌شوند:
- آیا مدل نشان‌دهنده بیماری انسان است؟
- محققان وجود این بیماری را در مدل، مشخص و تأیید کردند؟
- آیا روش‌ها و زمان مداخله مربوط به انسان می‌شود؟
- اگر از پیامدهای جایگزین استفاده گردیده است، آیا در مطالعات قبلی تایید شده‌اند و آیا با پیامدهای بالینی مرتبط هستند؟
- آیا یک بررسی سیستماتیک / متاآنالیز انجام شده است که تطابق بین مدل حیوانی و انسانی بیماری را نشان دهد؟
حوزه 2: طراحی و تجزیه و تحلیل تجربی
هدف: ارزیابی چگونگی طراحی پژوهش توسط محققین و تجزیه و تحلیل نتایج. تاکید ویژه ای بر ارزیابی خطاهای تصادفی و اندازه‌گیری می‌شود.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- محاسبات اندازه نمونه
- نوع و توزیع داده‌ها
- آزمون فرضیه‌های چندگانه
- پاسخ دوز، دقت، خطای نمونه‌گیری و تنظیمات خطای اندازه‌گیری
حوزه 3: سوگیری (اعتبار داخلی)
هدف: ارزیابی خطر سوگیری مطالعه.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- انتخاب
- مخدوش کننده
- کارایی
- تشخیص
- فرسایش
- گزارش نتیجه انتخابی (ابزار خطر سوگیری SYRCLE برای مطالعات حیوانی به عنوان ضمیمه برای ارزیابی خطر سوگیری برای این حوزه توصیه می‌شود)
حوزه 4: تکرارپذیری نتایج در طیفی از شرایط بالینی مرتبط (اعتبار خارجی)
هدف: ارزیابی این‌که آیا نتایج گزارش شده در این مطالعه در طیف وسیعی از شرایط مرتبط بالینی بازتولید شده است یا خیر.
این حوزه ارزیابی می‌کند که آیا نتایج با استفاده از مدل‌های حیوانی با:
- روش‌های مختلف القای بیماری
- ترکیبات ژنتیکی مختلف
- سنین مختلف
- جنس متفاوت
حوزه 5: تکرارپذیری روش ها و نتایج در یک مدل
هدف: ارزیابی این‌که آیا روش‌ها و نتایج این مطالعه در مطالعات دیگر با استفاده از مدل حیوانی مشابه تکرار شده است یا خیر.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- آیا روش‌های مورد استفاده برای انجام مطالعه به اندازه کافی توضیح داده شده است تا امکان تکرار مطالعه فراهم شود؟
- آیا یک تیم تحقیقاتی خارجی سعی کرده است روش‌ها و نتایج را به طور مستقل یا در مطالعات جداگانه‌ای تکرار کند؟
حوزه 6: پیامدهای یافته‌های مطالعه (نتیجه‌گیری مطالعه)
هدف: ارزیابی این‌که آیا نتیجه‌گیری کارآزمایی به طور مناسب نتایج را منعکس می‌کند یا خیر.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- آیا محققین هنگام نتیجه‌گیری، تمام یافته‌ها و محدودیت‌ها (روایی سازه، طراحی و تحلیل تجربی، سوگیری، اعتبار خارجی و تکرارپذیری) را در نظر گرفته‌اند؟
- آیا محققان توصیه‌های مناسبی را برای مطالعات پیش بالینی بیشتر که قبل از انجام کارآزمایی‌های بالینی ضروری است ارائه کرده‌اند؟
حوزه 7: یکپارچگی تحقیق
هدف: ارزیابی این‌که آیا پژوهشگران مطالعه را در راستای اخلاق و صداقت پژوهشی انجام داده‌اند یا خیر.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- آیا تاییدیه‌های اخلاقی و نظارتی قبل از انجام مطالعه اخذ شده است؟
- آیا محققان با استفاده از روش جمع‌آوری، ذخیره‌سازی، ثبت و تجزیه و تحلیل داده‌های محافظت شده با رمز عبور، خطاها را در داده‌های خود به حداقل رسانده‌اند تا خطر تغییرات ناخواسته داده‌ها را کاهش دهند؟
حوزه 8: شفافیت تحقیق
هدف: ارزیابی این‌که آیا محققین به طور شفاف نتایج خود را مطابق با دستورالعمل‌هایی مانند چک لیست ARRIVE برای مطالعات حیوانی گزارش کرده‌اند یا خیر.
مولفه‌های زیر ارزیابی می‌شوند:
- محققین قبل از انجام مطالعه پروتکلی را ثبت و یا منتشر کرده‌اند؟
- پروتکل با روش‌ها و نتایج گزارش شده در مطالعه تکمیلی مطابقت دارد؟
- آیا انحراف از پروتکل شرح داده شده است؟
- داده‌های حیوانات برای تجزیه و تحلیل یک تیم تحقیقاتی خارجی در دسترس بوده است؟
محققان از ابزار RA-A با ارزیابی تمام 27 سوال با یکی از این پنج پاسخ استفاده می‌کنند: بله، احتمالاً بله، نه، احتمالاً خیر، یا اطلاعاتی وجود ندارد.
بر اساس پاسخ به هر سوال، یک طبقه‌بندی کلی به هر یک از هشت حوزه اختصاص داده می‌شود: نگرانی کم، نگرانی متوسط یا نگرانی زیاد.
این طبقه‌بندی حوزه‌ای منجر به یکی از دو طبقه‌بندی کلی مرتبط با کارآزمایی بالینی به عنوان یک کل می‌شود:
- ارتباط بالینی بالا: کارآزمایی به اندازه کافی انجام شده است و نتایج به احتمال زیاد به کارآزمایی‌های انسانی تفسیر می‌شوند.
- ارتباط بالینی نامشخص: محدودیت در طراحی و اجرای کارآزمایی نشان می‌دهد که نتایج ممکن است به آزمایش‌های انسانی تفسیر نشود.
کلام آخر
با توجه به اهمیت آزمایشات پیش‌بالینی در ایجاد ایمنی و کارایی مداخلات و شکست‌های تفسیر علوم پایه، بسیار مهم است که محققان، پزشکان و دست اندرکاران مراقبت‌های بهداشتی قبل از این‌که مداخلات را برای کاربرد در مطالعات انسانی توصیه کنند، از این مؤلفه‌ها آگاه باشند. با افزایش آگاهی در مورد این عناصر تفسیر، طراحی، انجام و ارزیابی کارآزمایی‌های بالینی ممکن است بهبود یابد. در نتیجه، سیگنال دقیق‌تری از مداخلاتی که باید در کارآزمایی‌های انسانی مورد مطالعه قرار گیرند، برای بهینه‌سازی منابع و بودجه مربوط به تحقیقات بالینی و پیش‌بالینی اضافی به دست می‌آید.
مهم‌تر از همه، اگر قبل از مطالعه، ارتباط بالینی درمان‌ها در انسان بهتر درک شود؛ زمان و امید ارزشمند بیماران به دنبال درمان‌هایی که منجر به شکست می‌شوند، هدر داده نخواهد شد.
جوامع تحقیقاتی و مراقبت‌های بهداشتی باید در درک محدودیت‌های مطالعات پیش‌بالینی، حمایت از رفتار مناسب آن‌ها، و اطمینان از تفسیر و انتشار مناسب نتایج آن‌ها در تحقیقات، مراقبت‌های بهداشتی و گفتمان عمومی، شرکای برابر باشند.
